Alzheimer hastalığı için γ-sekretaz inhibitör potansiyeline sahip bazı bitkisel kökenli etken maddelerin In Siliko analiz ile değerlendirilmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çukurova Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoteknoloji, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: FATIMA UZAN
Danışman: Sinan Kandır
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Bu çalışma, Alzheimer Hastalığı için potansiyel tedavi yöntemleri arasında yer alan γ-sekretaz enzimini inhibe eden bitki kaynaklı bileşenleri incelemektedir. Ginkgolide B, özellikle Presenilin-1 ile yüksek bağlanma affinitesi göstererek dikkat çekmektedir. Withaferin-A, TRP 203 ve LEU 200 ile belirgin etkileşimler sergileyerek γ-sekretaz inhibitörü olarak potansiyelini vurgulamıştır. EVP-0015962, APH-1A'daki kalıntılar ile olumlu etkileşimler göstererek ileri araştırmalar için potansiyelini göstermiş ve karşılaştırmalı analizler sağlamıştır.Asiatik Asit potansiyel γ-sekretaz inhibitörü olarak ön plana çıkmaktadır. Ginsenosidler Presenilin-1 ile güçlü bağlar kurarak önemli bir bağlanma göstermiştir. Avagacestat, özellikle LEU 201 ile yüksek bir bağlanma affinitesi sergileyerek γ-sekretaz inhibitörü olarak potansiyelini vurgulamıştır. Huperzin-A, γ-sekretaz kompleksi içinde çeşitli etkileşimler sergileyerek hem PEN-2 hem de Presenilin-1 ile önemli bağlar oluşturmuştur. Semagacestat özellikle belirgin bir etkileşim sergilemiştir. Rozmarinik Asit Nicastrin ile önemli etkileşimler sergilemiştir. Bu kapsamlı in silico analiz, bu bitki kaynaklı bileşenlerin Alzheimer Hastalığı için potansiyel γ-sekretaz inhibitörleri olarak değerlendirilmesinde önemli bir adımı temsil etmektedir. Çalışmamız, AutoDock Vina programı kullanılarak yapılan moleküler docking analizleri ve affinite değerleri hesaplamaları ile gerçekleştirilmiş; potansiyel γ-sekretaz inhibitörleri ile γ-sekretaz'ın 3D kompleks yapıları oluşturulmuştur. Moleküler docking analizi öncesinde son kontroller PyMOL aracılığıyla yapılmıştır. Potansiyel inhibitörlerin γ-sekretaz'a bağlanma bölgeleri ve bağ türleri, BIOVIA Discovery Studio yazılımı kullanılarak karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Docking sonrası γ-sekretaz komplekslerinin toplam enerji hesaplamaları Swiss-Pdb Viewer yazılımı ile gerçekleştirilmiştir. Seçilen moleküllerin Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Ekskresyon, Toksikolojik (ADMET) özellikleri, admetSAR yazılımı kullanılarak değerlendirilmiştir. Ginkgolide B, Withaferin-A, Asiatik Asit ve Ginsenosid'in aktif bölgesine negatif affiniteleri en yüksek olarak hesaplanmış ve bu moleküllerin ADMET özellikleri bakımından oral biyoyararlanımı ve bağırsak emilimi en yüksek, hepatotoksik ve nefrotoksik özellikleri ise en düşük olarak belirlenmiştir. Elde edilen bulgular, in vitro ve in vivo çalışmalar için bir kılavuz niteliği taşımakta olup, in silico analiz sonucunda γ-sekretaz inhibitörü potansiyeline sahip bu moleküllerin in vitro ve in vivo şartlar altında daha detaylı moleküler analizlere tabi tutulması gerektiği kanaatindeyiz. Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastalığı, EVP-0015962,Semagacestat, Avagacestat