Identification of efflux pump mutants and genetic variants conferring cross-resistance between bedaquiline and clofazimine in Mycobacterium tuberculosis clinical strains

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çukurova Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoteknoloji, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: KHAOULA BALGOUTHI

Danışman: Işıl Var

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Tüberküloz (TB) polimorfik klinik ve radyolojik özellikleri olan bulaşıcı, endemik bir enfeksiyon hastalığıdır. Bu hastalık, uygun tedavi koşullarında genellikle hastalığa yakalanmış bireylerin sağlığına tekrardan kavuşması ile sonuçlanmaktadır. Hastalığın tedavisi, Dünya Sağlık Örgütü'nün 5. Kategori'de sınıflandırmış olduğu Bedaquiline ve Clofazimin adlı antibiyotiklere dayanmasına rağmen, bu ilaçlara dirençli suşlarda tedavi başarısı sınırlı olmaktadır. Bu çalışma, Çoklu İlaca Dirençli Tüberküloz'a neden olan 100 adet yerel suşda, Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu (MİK) değerleri ile ilişkili direnç mekanizmalarını ortaya çıkarmak için kurgulanan Türkiye'deki ilk çalışmadır. Çalışmada genetik olarak PepQ, RV0678 ve Rv1666 genlerindeki spontan mutantların sanger dizileme yoluyla izolasyonu ve efflux pompasının ekspresyonu üzerindeki etkisi, fenotipik olarak MİK değerlerinin belirlenmesi ve sonunda epidemiyolojik olarak spoligotype yöntemleri kullanılarak direniş bibliyografyasını geliştirecek bir tablonun oluşturulması amaçlanmıştır. Çalışmada, bedakuilin ve klofazimin MİK değerleri TB suşlarımız için sırasıyla 0,25 g/mL:>6,4 g/mL ve 0,016 g/mL:>3 g/mL olarak kullanılmıştır. Çalışma sonucunda, Türk suşlarımızda bedakuilin ve klofazimin çapraz direncinden sorumlu mutasyonlar Sanger dizilimi ile saptanmadı, ancak PepQ geninde C415A mutasyonu tespit edilmiştir. Türk hastalarının klinik örnekleri arasında, Spoligotyping metodu ile elde edilen sonuca göre %45,9 üye ile Gana aileleri ve %28,6 üye ile LAM aileleri tespit edilmiştir. Sonuç olarak gözlemlediğimiz mutasyonlar antitüberküloz etkiyi azaltmakta ancak çapraz direnç için tam bir direnç oluşturmamakta; Yüksek MİK değerlerinin özellikle iki antibiyotik ile kombine edildiğinde önemli bakterisidal aktiviteye sahip olduğu belirlenmiştir.