MK-801 İLE OLUŞTURULAN DENEYSEL ŞİZOFRENİ BENZERİ DAVRANIŞ MODELİNDE GLP-1 AGONİSTİ LİRAGLUTİD'İN CREB, BDNF, TRK-B EKSPRESYONLARI İLE DUYGUSAL-BİLİŞSEL DAVRANIŞLAR ÜZERİNE ETKİSİ

Tez Türü: Tıpta Uzmanlık

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri, Türkiye

Tez Danışmanı: Kübra Akıllıoğlu

Tezin Onay Tarihi: 2019

Tezin Dili: Türkçe

Desteklendiği Program: Diğer

Özet:

Nöroprotektif etkileri bilinen GLP-1 agonisti Liraglutid’in MK-801 aracılı NMDA reseptör antagonizmasına bağlı etkileri üzerine literatürde çalışma bulunmamaktadır. Sunulan çalışmamızda MK-801 ile oluşturulan deneysel şizofreni benzeri davranış modelinde Liraglutid'in CREB, BDNF, Trk-B ekspresyonları ve duygusal-bilişsel davranışlar üzerine etkisi araştırıldı.

Bu amaçla 8-10 haftalık erkek Balb/c farelere (n=78) 7 hafta boyunca, günde 1 defa MK-801 (0,25 mg/kg, 0,1 mL/kg vücut ağırlığı) ve/veya Liraglutid (300 mcg/kg) enjeksiyonu intraperitoneal olarak yapıldı. Kontrol grubuna aynı hacimde serum fizyolojik uygulandı. Gruplar iki enjeksiyon arasında 30 dakika olacak şekilde SF+SF, MK-801+SF, Liraglutid+SF, MK-801+Liraglutid ve Liraglutid+MK-801 olarak oluşturuldu. Enjeksiyonu takiben açık alan testi, yükseltilmiş artı düzenek testi ve Morris su havuzu testi ile duygusal ve bilişsel davranışları değerlendirildi. Her gruptan davranış deneylerine alınmayan farelerin hipokampüs ve prefrontal korteksleri izole edilerek Western blot tekniği ile BDNF, Trk-B, CREB ve p-CREB ekspresyonları değerlendirildi.

Çalışmamızda, farelerde MK-801 duygusal-bilişsel işlevlerde bozulmaya neden oldu. MK-801 ile prefrontal kortekste p-CREB/CREB oranı arttı (p<0,001). MK-801+Liraglutid gruplarında, Liraglutid, MK-801’in bilişsel davranışlar üzerindeki olumsuz etkisini düzeltemedi. Liraglutid uygulaması, prefrontal kortekste MK-801 ile artan p-CREB/CREB oranını azalttı(p<0,001), hipokampüste BDNF/Trk-B oranını artırdı (p<0,001). Liraglutid+MK-801 gruplarında, Liraglutid’in uzaysal öğrenme ve bellek aktivitesindeki olumlu etkileri MK-801 uygulamasından etkilenmedi. Liraglutid uygulaması hipokampüste BDNF/Trk-B oranı ve p-CREB/CREB oranını, prefrontal kortekste ise p-CREB/CREB oranını SF uygulanan kontrol grubu seviyesine azalttı.

Sonuçta, Liraglutid’in NMDA reseptör blokajının neden olduğu duygusal ve bilişsel davranışları değiştirmediği ancak bilişsel davranışlardaki bozulmaya karşı koruyucu etki gösterdiği düşünülebilir. Ayrıca, hipokampüs ve prefrontal kortekste GLP-1 reseptörlerinin NMDA reseptör aktivitesinin modülasyonunda CREB aktivasyonu/deaktivasyonu aracılığı ile rol oynadığı ileri sürülebilir.

Anahtar Kelimeler: Açık Alan Testi, BDNF, Liraglutid, MK-801, Morris Su Havuzu, Şizofreni, Trk-B, Yükseltilmiş Artı Düzenek.